Um modelo de rato neonatal caracteriza a transmissibilidade da SARS

Dec 18, 2023

Nature Communications volume 14, número do artigo: 3026 (2023) Citar este artigo

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Modelos de pequenos animais têm sido um desafio para o estudo da transmissão do SARS-CoV-2, com a maioria dos investigadores utilizando hamsters dourados ou furões. Os ratos têm as vantagens de baixo custo, ampla disponibilidade, menos desafios regulatórios e de manejo e a existência de um reagente versátil e uma caixa de ferramentas genéticas. No entanto, os ratos adultos não transmitem o SARS-CoV-2 de forma robusta. Aqui estabelecemos um modelo baseado em camundongos neonatais que permite a transmissão de isolados clínicos de SARS-CoV-2. Caracterizamos o tropismo, a replicação do trato respiratório e a transmissão do ancestral WA-1 em comparação com as variantes Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Omicron BA.1 e Omicron BQ.1.1. Identificamos diferenças intervariantes no tempo e na magnitude da liberação de partículas infecciosas de camundongos índices, ambos os quais moldam a transmissão para camundongos de contato. Além disso, caracterizamos dois SARS-CoV-2 recombinantes sem os antagonistas do hospedeiro ORF6 ou ORF8. A remoção da ORF8 desloca a replicação viral para o trato respiratório inferior, resultando em transmissão significativamente retardada e reduzida em nosso modelo. Nossos resultados demonstram o potencial do nosso modelo de camundongo neonatal para caracterizar os determinantes virais e do hospedeiro da transmissão do SARS-CoV-2, ao mesmo tempo que revelam o papel de uma proteína acessória neste contexto.

Apesar dos esforços mundiais de vacinação e do aumento da imunidade natural, as variantes emergentes do SARS-CoV-2 continuam a infectar e a sobrecarregar a saúde de milhões de pessoas. Variantes preocupantes anteriores incluem Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) e Omicron (B.1.1.529), enquanto Omicron sub- a linhagem XBB.1.5 atualmente domina o primeiro semestre de 20231. As variantes diferem em genes-chave em todo o genoma viral, incluindo Spike (S), ORF1a, ORF1b, Nucleocapsid (N), ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF8, ORF9b, Envelope (E ) e Membrana (M). Muita atenção tem sido dada às alterações em Spike, uma vez que esta glicoproteína do envelope é o antigénio alvo da maioria das estratégias de vacinação até à data2 e é fundamental para a entrada viral nas células3. Outros pontos importantes que acumulam mutações nas variantes do SARS-CoV-2 são as proteínas acessórias, das quais o SARS-CoV-2 codifica 8, e algumas servem como antagonistas da resposta antiviral do hospedeiro, mais notavelmente a produção e resposta do interferon tipo I4,5,6 . Nosso conhecimento sobre ORFs de SARS-CoV-2 decorre da inferência de semelhanças funcionais com SARS-CoV-1 e outros Coronavírus, bem como de estudos funcionais usando construções de superexpressão de cDNA de ORF ou SARS-CoV-27,8,9,10 totalmente recombinante. O elevado número de infecções por SARS-CoV-2 coincidindo com o aparecimento de novas variantes levantou preocupações sobre o aumento da transmissão destas variantes, apresentando ramificações consideráveis ​​para a resolução da pandemia de COVID-1911.

A caracterização molecular das variantes do SARS-CoV-2 é essencial para a nossa capacidade de desenvolver estratégias antivirais adequadas. Estudos anteriores caracterizaram variantes do SARS-CoV-2 avaliando a ligação e afinidade do receptor, escape antigênico e dinâmica de replicação, bem como patogênese e evasão imunológica12,13. No entanto, estudos comparativos sobre a transmissão de variantes e os mecanismos moleculares que regem as diferenças de transmissão específicas de variantes ainda são escassos. Isto se deve parcialmente às limitações inerentes aos modelos animais atuais, como furões ou hamsters. Embora sejam excelentes modelos para o estudo da patogénese e transmissão do SARS-CoV-214,15,16, requerem alojamento especial, o número de animais de contacto por índice é limitado, carecem de reagentes específicos da espécie e não têm ou têm disponibilidade limitada de informações genéticas. manipulação para realizar estudos mecanísticos sobre fatores de transmissão do hospedeiro. Em contraste, os ratos oferecem uma caixa de ferramentas genéticas versátil e prontamente disponível, e os reagentes estão amplamente disponíveis; ainda assim, camundongos adultos não transmitem eficientemente vírus respiratórios, como os vírus influenza, apesar de serem suscetíveis à infecção17. Anteriormente, superamos esse obstáculo para o vírus influenza usando camundongos neonatais17, um modelo que tem sido usado para estudar infecção bacteriana há mais de 30 anos18,19 e transmissão há 7 anos17,19,20,21,22. O modelo também foi aplicado com sucesso por outros para estudar a transmissão do parvovírus em camundongos23. Nosso estudo anterior revelou diferenças de transmissão específicas da cepa do vírus influenza, o papel da imunidade humoral na proteção da transmissão do vírus influenza e a influência da expressão da sialidase durante a coinfecção pelo vírus influenza – pneumonia por Streptococcus . Contudo, o modelo não está estabelecido para SARS-CoV-2.